自2005年首款大腸直腸癌的標靶藥物問世以來，近20年都沒有專屬標靶藥物，可治療高惡性度的BRAF基因突變。近年迎來轉移性大腸直腸癌治療新曙光，終於有BRAF基因突變專屬的雙標靶藥物可使用。BRAF基因突變的轉移性大腸直腸癌，具有化療反應不佳、容易轉移與復發的特性。依臨床研究，患者在第一線治療時，平均7個月就會復發、存活期低於14個月[1]。而這樣的治療困境終被雙標靶藥物突破！更讓人雀躍的是，就算一線治療復發了，接續使用雙標靶藥物，有近十倍的患者，在治療後腫瘤縮小或是完全消失[2]。若醫療團隊取得共識，有機會接續手術，提升長期控制疾病甚至治癒的機會。
高雄醫學大學附設中和紀念醫院院長暨大腸直腸外科主治醫師王照元分享診間BRAF基因突變個案，洪小姐是一位不到四十歲的年輕母親，儘管在確診第三期時立即手術切除原發腫瘤，但仍在兩年半內歷經兩次復發，甚至需切除子宮與卵巢。所幸，在自費使用雙標靶藥物半年後，電腦斷層已不見癌細胞蹤影，僅在腹腔鏡檢查時，發現腸膜上殘留的少量癌細胞。為了陪伴六歲女兒長大的她，目前正以治癒為目標，持續治療中（完整患者故事詳見附件一）。
大腸直腸癌惡化至第四期存活率驟減56%、剩15% 轉移性患者想拚治癒？關鍵在「縮小腫瘤」
中國醫藥大學新竹附設醫院院長暨外科部大腸直腸肛門外科陳自諒說，依最新110年癌症登記報告，大腸直腸癌發生人數高達16,238例，再度蟬聯男性新發癌症排行冠軍，與女性排行季軍[3]；此外，在癌症死亡排行上也穩居第三名，平均每日約有1.3人因病而死亡[4]。大腸直腸癌是一種「安靜」的癌症，初期症狀不明顯，且症狀隨著發生位置略有不同。若發生在左側（遠端大腸）容易出現腸阻塞、排便改變習慣、血便等；但若發生在右側（近端大腸），因為糞便尚水分較多，且大腸管徑較寬，症狀更容易被輕忽。根據臨床觀察，患者發生症狀後才就醫，確診時往往已屬第三期、甚至是第四期。
腫瘤侵犯深度、淋巴轉移程度、是否發生遠端器官轉移會影響大腸直腸癌的分期。整體而言，第一期至第三期以手術切除為治療骨幹，並視情況加入化療，降低復發風險；而第四期的患者，因為癌細胞已遠端轉移至其他器官，以化療與標靶治療等全身性治療為主力。陳自諒院長接續說明，雖政府自民國95年起推動公費糞便潛血檢查，但每四人仍有約一人確診時已屬第四期[5]，也就是所謂的轉移性大腸直腸癌。此外，一旦從第三期惡化至第四期，患者五年存活率將會從71% 陡坡式下降至15%、驟減了56%，平均每十三個人中僅有約兩人能存活超過五年[6]。
想要達到長期穩定控制疾病、甚至力拼治癒，基本上都需要經過手術。然而，臨床上仍有約23%的患者在首次治療無法手術[7]。這些患者可能因為身體機能不佳，手術難度較高，或是腫瘤較大、發生轉移。前者可透過3D腹腔鏡手術、達文西機器手臂輔助手術等，降低手術的門檻。而後者，則仰賴外科醫師與內科醫師的合作，透過化療與標靶藥物等，先讓腫瘤萎縮，再進行手術切除。
BRAF突變 惡化快/易轉移/高復發/標靶少 專屬雙標靶藥 增75%存活時間、減39%死亡風險
臺灣大學醫學院附設醫院腫瘤醫學部主治醫師梁逸歆提醒，轉移性大腸直腸癌的患者，若希望追求更長的存活時間、甚至爭取治癒，那麼個人化醫療格外重要，因此治療前，需要先透過基因檢測，確認我們要攻擊的敵人以及可以使用的標靶武器。考量到目前健保尚未給付次世代基因定序（Next Generation Sequencing，簡稱NGS）在大腸直腸癌，建議有預算考量的患者，可以優先檢測已有標靶藥物可使用的BRAF、RAS（KRAS與NRAS）、MSI、HER2四大基因，整體的檢測費用約為一萬初頭，對於財務狀況的衝擊相對較低。
梁逸歆醫師接續說明，基因檢測不僅可以幫助醫師選擇標靶武器，還可以作為預後的一項評估。舉例而言，BRAF突變就是一項預後不良的因子，這類基因型在我國大腸直腸癌個案中約佔5至 8%，其不僅疾病惡化快速、容易腹膜轉移，還有很高的抗藥性、容易復發。然而，過去卻一直沒有專屬的標靶藥物可使用，BRAF基因突變患者的預後可說是有很大的加強空間。整體而言，轉移性大腸直腸癌的患者在第一線治療後7個月就可能惡化，平均存活時間也僅有13個月，相較於無基因突變的患者有高達37.1個月[8]，存活時間整整縮短了兩年。
梁逸歆醫師鼓勵，BRAF突變的轉移性大腸直腸癌患者在第一線治療惡化後，患者切莫消極，今日終於有專屬的雙標靶藥物可以接力治療，有高達75%的患者有效控制疾病進程，腫瘤縮小或完全消失的機會也從2%激增至19%，足足增加了10倍，意謂著有將近兩成的患者，跨過了爭取長期穩定控制疾病的門檻。此外，患者存活時間增加了75%、死亡風險也降低39%，擊碎了從惡化到離世不足半年的困境。
BRAF基因突變患者急需專屬雙標靶藥物搶時間救命 盼政府聽見患者心聲
國民健康署提供50至74歲民眾，每2年1次的免費糞便潛血檢查，根據研究顯示，規律進行檢查，可降低29%晚期腸癌發生風險、35%死亡率[9]。王照元院長提醒，若有家族史的高風險族群，也建議可以及早進行大腸內視鏡檢查，避免罹患腸癌而不自知。若不幸罹癌也別氣餒，在治療選擇日益多元的今日，即便發生惡性度較高的BRAF基因突變，也有包含雙標靶藥物在內的精準治療武器可以使用，積極與醫師配合，都有機會長期控制疾病。
王照元院長也說，BRAF基因突變患者迫切的需要突破性的治療搶時間救命。然而，目前健保尚未開放給付專屬BRAF的雙標靶藥物，治療的經濟負擔較大，對於許多患者而言，新的治療選擇無疑是一道曙光，但自費用藥的經濟負擔卻又殘忍將其熄滅；就算咬牙自費治療，也容易「因病而貧」。以個案洪小姐為例，其在使用雙標靶藥物後腫瘤明顯縮小，儘管身體狀況漸入佳境，生活品質卻因自費用藥受到衝擊，未來也可能因為經濟因素需要停藥。盼政府看見病友的心聲與需求，讓BRAF基因突變的患者也能在健保的支持下，獲得更適切的治療。
附件一：病友故事
| 罹高惡性度BRAF大腸直腸癌 38歲女手術切除加化療逾30次仍難逃復發 怕讓媽媽擔心！三歲女兒不敢哭泣、說想念 堅韌母愛：我要活著陪女兒長大 自費用BRAF雙標靶藥 十次療程後電腦斷層不見癌細胞 盼健保給付減負擔 現年38歲的洪小姐，三年治療經歷：2021年因劇烈胃痛就醫，反覆進出急診、住院約兩個半月，開刀檢查後，確診大腸直腸癌第三期，且具高惡性度的BRAF基因突變。手術切除腫瘤後接續化療，但2022年6月、約半年後復發，惡化至第四期，而後轉院到高醫。2023年、經18次化療後，癌細胞轉移至卵巢，故手術摘除子宮與卵巢。2023年9月，自費使用BRAF雙標靶藥物，經10次療程，癌指數由29降至2點多，經電腦斷層檢查已看不到腫瘤；惟腹腔鏡檢查發現腸膜仍殘留極少癌細胞。目前持續治療、以長期穩定控制疾病為目標。 一塊雞蛋糕竟引起鑽心胃痛 手術檢查後竟確診第三期腸癌 為愛女堅毅抗癌、無懼一路艱辛 三年前，洪小姐在用餐時吃了一塊雞蛋糕，豈料竟傳然劇烈胃痛。「那時候胃痛的感覺真的椎心刺骨，所以我一點都不敢輕視，立刻到醫學中心急診」，洪小姐表示：「在那之後的兩個月我反覆進出急診室，甚至在後半個月我需要住院，要插鼻胃管才能維持營養。持續的強烈胃痛、腹脹、便祕讓我苦不堪言，在短短兩個半月之內，我的體重甚至掉了將近十公斤，168公分的我只剩下四十幾公斤！但做了各種檢查、照了電腦斷層也找不出病因。」為了擺脫折磨，因為腸阻塞無法進行大腸鏡的她，主動向醫師要求執行傳統開腹手術進行檢查，而後發現在大腸右側有腫瘤並予以切除，經過系列檢查後，判定屬於第三期大腸直腸癌，且屬於化療反應較差且容易腹膜轉移的BRAF基因突變。 知道確診大腸直腸癌的當下，她立刻想起當時僅有三歲的女兒，為了女兒她決定勇敢抗病。「我的女兒那麼小、這麼依靠我，如果沒有我那誰可以保護她長大？當她遇到困難的時候，有誰可以傾訴？有了開心的事情，又有誰可以分享？」，洪小姐堅毅卻又哽咽的表示：「無論如何我要堅強！我不只要續命，我要徹底康復、我要好起來，陪女兒體會人生酸甜苦辣。」 女兒不吵不鬧只為讓媽媽化療期間不擔心 她堅毅獨自化療卻反覆復發 難忍情緒崩潰大哭 儘管母親年事已高、女兒年紀尚小、另一半需工作維持經濟，親人、愛人不能常相伴，這一條抗癌路洪小姐卻走的無比堅毅。「很多時候我都是一個人到醫院打化療，住院期間就先把女兒託給姐姐照顧，為了及早見到女兒，每次打藥時我都會請護理師調快流速，快兩天的療程，我只要39個小時就可以結束，這樣我就可以趕回家接女兒」，回憶起與女兒的對談，洪小姐又紅了眼眶：「常常覺得對不起女兒，沒辦法一直陪在她身邊，而且女兒又特別懂事，住在姐姐家時都不哭不鬧，只有在我去接她回家時，她會抱著我跟我說：『媽媽我好想你，我在阿姨家都沒有哭，我好怕你擔心』。」 然而，上天對洪小姐的考驗尚未結束，儘管咬牙撐過約12次化療療程，但因為高惡性度的BRAF影響，仍在半年後發生復發。擔心自己不能陪伴女兒長大的她，出了診間後眼淚潰堤，騎機車回家的路上眼淚止不住的湧出。但為母而強的她，為了女兒堅決不放棄，而後轉院到高醫繼續治療。就算再經歷18次化療後，發現癌細胞轉移至卵巢，需手術摘除子宮與卵巢，她不曾想過放棄。 自費使用BRAF雙標靶藥物治療迎來曙光 因經濟因素難以圓夢與女兒出國 盼政府看見病友心聲 為了精準擊退這個讓她反覆復發的BRAF基因，她主動向醫師提出要自費使用BRAF雙標靶藥物。終於皇天不負苦心人，經歷了10次雙標靶藥物療程後，在電腦斷層上終於看不見癌細胞。雖然後續在腹腔鏡檢查時，發現腸膜仍殘留極少癌細胞，但對於已經復發過兩次的她而言，BRAF雙標靶藥物帶來的治療成效，無疑讓她看見了治療曙光。 「等我病程獲得更好的控制以後，我最希望可以帶著女兒一起出國。但因為目前自費藥物的負擔較大，所以很難實現，甚至連在國內旅遊都有些勉強，僅能帶著女兒在我所居住的高雄市內逛逛」，洪小姐期盼的表示：「有BRAF這個基因作祟，化療路走的艱辛，面對復發的消息也常讓人備感無力。如今我們有了治療新希望，也希望政府聽見病友的心聲，能夠將其納入健保給付範圍，減少我們的經濟負擔，讓病友更可以全心全力抗癌，不用再擔心因為經濟因素需要停藥！」 |
附件二：衛教懶人圖1 – 健康亮警報 遠離「腸癌3、4、5」
附件三：衛教懶人圖2 –確診大腸直腸癌 BRAF基因驗了沒？
附件四：衛教懶人圖3 –轉移性大腸直腸癌新曙光–專屬BRAF基因的雙標靶來助攻
[1] Cremolini C et al. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1306 15
[2] Tabernero J et al. J Clin Oncol. 2021 Feb 1;39(4):273 284
[3] 衛生福利部國民健康署《110年癌症登記報告》，P.34 【結腸、直腸、乙狀結腸連結部及肛門】
[4] 衛生福利部國民健康署《110年癌症登記報告》，P.3 【10 大癌症死亡率（每10 萬人口），民國110 年】
[5]衛生福利部國民健康署 《國人第1次大腸癌期別5年存活率統計出爐－篩檢大幅增加早期個案，晚期個案驟降》其中0期、1期、2期、3期和4期的人數分別為1,806（5%）、5,717（16％）、10,003(27％）、10,704(29％）和8,478（23％）
https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=1130&pid=2156
[6] 衛生福利部國民健康署《定期「癌症篩檢」 健康有保障 3個(0+1)期癌症 5年存活率皆超過9成》https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=4705&pid=17417
[7] 衛生福利部國民健康署《110年癌症登記報告》，P.35 【結腸、直腸、乙狀結腸連結部及肛門，首次療程】
[8] Cremolini C et al. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1306 15
[9] 衛生福利部國民健康署【大腸癌篩檢為陰性，就大可放心啦！】https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=127&pid=16934
經實證研究，接受每2年1次糞便潛血檢查可降低29%晚期大腸癌發生率以及35%死亡率。